Le gros de l'histoire se passe à Radiator Springs, petite ville endormie sur la mythique Route 66, celle qui reliait la côte Est et Chicago à Los Angeles avant la construction des autoroutes. Flash McQueen, une jeune voiture de course promise au plus bel avenir, s'y retrouve coincé contre son gré. Son arrogance de gagneur se transforme peu à peu en tendresse pour les habitants de Radiator Springs.. et en grand amour pour Sally, une ravissante Porsche 911! Ses nouveaux amis en retour sauront aider McQueen à gagner le Grand Prix décisif pour asseoir son statut de champion.